嗜黏蛋白阿克曼菌在肿瘤治疗中的研究进展：从基础发现到临床转化

近年来，嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila, AKK）作为下一代益生菌的代表菌株，在肿瘤免疫治疗领域取得了突破性进展。多项高质量临床研究和荟萃分析相继发表，证实了AKK菌在增强免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效方面具有巨大潜力，为肿瘤免疫治疗耐药难题提供了新的解决思路。

一、全球首个I期临床试验：AKK联合PD-1治疗MSS结直肠癌取得积极结果

微卫星稳定型（MSS）结直肠癌对免疫治疗存在原发性耐药，客观缓解率长期低于5%，是肿瘤免疫治疗领域公认的难题。2025年11月，四川大学华西医院研究团队在国际知名肿瘤免疫学期刊 《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》 上发表了全球首个AKK联合PD-1抑制剂治疗晚期MSS结直肠癌的I期临床试验结果。

该单臂I期试验共纳入22例治疗耐药的晚期MSS结直肠癌患者，接受口服AKK益生菌胶囊联合PD-1抑制剂治疗。结果显示，联合治疗方案具有良好的安全性：86%的患者出现1-2级不良事件，14%发生3级事件，未观察到4级事件或治疗相关死亡。在疗效方面，21例可评估患者的客观缓解率（ORR）达到19%，其中包含1例完全缓解。这一结果为MSS结直肠癌这一“免疫冷肿瘤”的治疗带来了新的希望。

研究同时揭示了AKK增效的分子机制：AKK通过抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的胞葬作用（efferocytosis），重塑免疫抑制性肿瘤微环境，显著增强肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的效应功能，从而有效抑制结直肠癌进展并增强PD-1抑制剂的疗效。研究还发现，粪便和肿瘤组织中AKK丰度较高的MSS结直肠癌患者对免疫治疗显示出更好的临床反应，提示AKK丰度可能作为预测免疫治疗应答的生物标志物。

二、系统评价与荟萃分析：多癌种证据确凿

2026年1月，国际期刊 《Gut Pathogens》 发表了一项涵盖16项临床前研究的系统评价与荟萃分析，系统评估了AKK及其衍生物（包括胞外囊泡和Amuc蛋白）在多种癌症模型中的治疗潜力。分析范围覆盖肠道癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、肝细胞癌和卵巢癌等多种肿瘤类型。

关键发现包括：AKK及其衍生物能够显著降低肿瘤数量、体积和重量；在肿瘤微环境中升高IFNγ、CD8⁺ T细胞和TNFα水平，同时降低IL-10水平；降低脾脏重量和系统性IL-6水平，表明其对局部和全身炎症均具有调节作用。

值得注意的是，研究发现了剂量特异性效应：低剂量（≤10⁸ CFU）更显著地减少肿瘤数量、大小和脾脏重量，而高剂量（≥10⁹ CFU）则更显著地抑制肿瘤细胞增殖。该荟萃分析明确指出，AKK有望成为下一代肿瘤辅助治疗策略，尤其在非活菌形式（如灭活菌体、胞外囊泡）方面具有突出的应用前景。

三、多癌种机制验证：从免疫微环境重塑到菌群代谢调控

1. 胃癌：CD8⁺ T细胞浸润与菌群重塑

2026年1月发表于 《International Immunopharmacology》 的研究证实，AKK联合αPD-1治疗可显著抑制胃癌皮下移植瘤生长，促进肿瘤细胞凋亡。机制研究表明，AKK通过驱动CD8⁺ T细胞在肿瘤微环境中的积聚，增强αPD-1的治疗效果。同时，AKK补充还重塑了肠道菌群组成，大肠杆菌的相对丰度显著下降。

2. 非小细胞肺癌：AKK作为疗效预测标志物

日本昭和大学研究团队在 《Frontiers in Immunology》 发表研究，探讨了肿瘤组织中AKK丰度与非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂疗效的关联。研究发现，在低PD-L1表达的非小细胞肺癌患者中，肿瘤相关AKK可作为免疫检查点抑制剂疗效的负向预测生物标志物，这一发现为精准筛选免疫治疗获益人群提供了新思路。

3. 肝细胞癌：肠道-肝脏轴的免疫调节

2025年1月，解放军总医院第五医学中心陆荫英团队与香港理工大学合作，在 《Cell Reports Medicine》 发表研究，揭示了AKK在代谢功能障碍相关脂肪性肝病相关肝细胞癌中的治疗作用。研究显示，每日给予AKK可有效减轻肝脂肪变性发展，抑制肿瘤生长，修复肠黏膜屏障，同时减少免疫抑制细胞（包括单核细胞来源的髓源性抑制细胞和M2型巨噬细胞）数量，促进T细胞浸润和活化。临床数据进一步证实，低水平AKK与肝细胞癌患者PD-1疗法耐药及较差的无进展生存期显著相关。

4. 非小细胞肺癌：MAO抑制剂联合AKK

郑州大学第一附属医院赵杰教授团队在 《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》 发表研究，创新性地提出了单胺氧化酶抑制剂苯乙肼联合AKK的辅助治疗策略。研究发现，无应答患者血清中肠道微生物代谢物5-HIAA水平显著升高，该代谢物通过抑制肿瘤浸润CD8⁺ T细胞活性导致PD-1单抗疗效减弱。苯乙肼联合AKK可协同抑制5-HIAA合成，极大提升PD-1单抗的治疗效果，为临床提供了安全、高效的NSCLC免疫治疗新方案。

四、工程化AKK菌：从天然益生菌到智能化治疗平台

合成生物学的介入正在将AKK从天然益生菌升级为可编程的“活体治疗平台”。

1. 工程化AKK菌外膜囊泡：诱导焦亡与训练免疫

2025年，武汉大学中南医院汪付兵团队在 《Cell Reports Medicine》 发表研究，开发了工程化AKK菌外膜囊泡用于肝癌免疫治疗。该工程化囊泡通过诱导肿瘤细胞焦亡和激活训练免疫，显著增强了肝细胞癌的免疫治疗效果，为肝癌免疫治疗提供了新型药物递送平台。

2. 富硒AKK：直接杀伤与菌群修复

南京师范大学研究团队在 《Probiotics and Antimicrobial Proteins》 报道了富硒AKK在结肠癌小鼠模型中的治疗作用。结果显示，富硒AKK能够直接有效杀伤CT26结肠癌细胞，降低肿瘤体积，减少IL-1β和IL-6水平，提高TNF-α水平，同时修复肠道菌群多样性至接近健康对照水平，且对心、肝、脾、肺、肾无不良影响，显示出较高的安全性。

五、临床转化与国际产业布局

全球范围内，AKK的临床转化正在加速推进。

法国古斯塔夫·鲁西研究所团队在《Cancer Discovery》发表研究，证实通过口服补充AKK重塑肠道菌群生态系统，可诱导CAR-T细胞在骨髓中驻留和Tc1分化，并以芳烃受体依赖的方式促进肿瘤控制。在B细胞淋巴瘤患者中，AKK补充策略有望克服约40%患者存在的CAR-T原发性耐药问题。

国际临床试验方面，一项针对非小细胞肺癌和肾细胞癌患者的I/II期临床研究正在评估Oncobax®-AK（含AKK菌株P2261活菌胶囊）联合多种免疫治疗药物（包括ipilimumab、atezolizumab、pembrolizumab、nivolumab和cemiplimab）的安全性和有效性。

六、挑战与展望

尽管AKK在肿瘤治疗领域展现出巨大潜力，该领域仍面临若干关键科学挑战。

作用机制的双面性：一篇发表于2025年的系统综述指出，AKK在结直肠癌中的作用存在双重性。非活菌形式（包括灭活菌体、外膜囊泡和纯化蛋白如Amuc_1100）一致显示抗肿瘤作用，而活菌在炎症性背景（如结肠炎相关结直肠癌）或抗生素预处理后可能表现出促肿瘤作用，这提示临床应用需根据具体背景和剂型谨慎选择。另一篇发表于 《Immuno-Oncology Insights》 的评论也指出，AKK兼具促肿瘤和抗肿瘤双重潜能，受肠道菌群组成、饮食调节和免疫调控等多种因素影响，亟需进一步研究揭示其精准作用机制和最优应用方案。

从基础到临床的跨越：一篇发表于 《Current Oncology》 的综述指出，尽管AKK通过增强细胞毒性CD8⁺ T细胞活性和逆转免疫抑制性肿瘤微环境，可能成为肝细胞癌领域新型且有前景的治疗武器，但其整合进入临床实践仍需稳健的临床试验支持，以及对肠-肝轴和肿瘤生态系统相互作用的深入理解。

数智化转型：在“资源数字化、数字资源化”的背景下，如何利用人工智能、多组学分析和大数据平台，精准预测不同患者对AKK干预的个体化应答，将是推动AKK从实验室走向临床的重要方向。

结语

从全球首个AKK联合PD-1治疗MSS结直肠癌的I期临床试验，到覆盖多种癌症的系统评价和荟萃分析；从胃癌、肺癌、肝癌等多癌种的机制验证，到工程化AKK菌的智能化改造——嗜黏蛋白阿克曼菌正快速从肠道共生菌“身份”进化为肿瘤免疫治疗领域的重要辅助策略。随着更多高质量随机对照临床试验的开展和转化研究的深入，AKK有望成为连接肠道微生物组与肿瘤免疫治疗的桥梁，为免疫治疗耐药患者带来新的治疗选择。

关于湖北省工业微生物菌种保藏与研究中心

湖北省工业微生物菌种保藏与研究中心是省内专业从事工业微生物菌种资源保藏、鉴定、研发及技术服务的公益性机构。中心拥有规范化的菌种保藏库、标准化微生物实验室及经验丰富的技术团队，长期为食品、药品、医疗器械、化妆品等行业提供菌种供应、检验检测、方法验证及人员培训等服务，是区域微生物检验与菌种资源领域的重要技术支撑平台。