微生物代谢物FAD：肥胖患者免疫治疗增效的隐藏钥匙
2026年1月21日，上海交通大学医学院附属仁济医院陈豪燕教授团队联合中国医科大学尹燕教授、复旦大学刘凤林教授以及仁济医院洪洁研究员，在国际顶级学术期刊 《Cell Metabolism》 （影响因子30.9）在线发表了一项题为 “Microbial metabolite FAD mobilizes adipocyte lipid remodeling to enhance cancer immunotherapy efficacy” 的研究论文。该研究首次系统揭示了肠道菌群通过代谢物黄素腺嘌呤二核苷酸（Flavin Adenine Dinucleotide, FAD）激活脂肪细胞脂质重塑、从而增强癌症免疫治疗效果的分子机制，为破解“肥胖悖论”提供了全新视角，也为提升免疫治疗临床响应率开辟了极具转化潜力的新路径。
一、临床谜题：肥胖为何成为免疫治疗的“意外优势”？
免疫检查点阻断（ICB）疗法的问世，已彻底改变了恶性肿瘤的治疗格局。然而，患者间疗效差异悬殊——仅有20%~40%的癌症患者能够从中获益，这一困境始终困扰着肿瘤学界-。有趣的是，临床观察长期发现一个看似矛盾的现象：尽管肥胖是多种癌症的传统风险因素，但在接受免疫治疗时，肥胖患者的生存期和应答率却往往优于体重正常的患者，这就是著名的“肥胖悖论”（obesity paradox）。
为破解这一谜题，陈豪燕团队对多个泛癌种临床队列的数据进行了系统分析，涵盖共计4509名癌症患者。分析结果显示，体重指数（BMI）≥25的患者在接受ICB治疗后总生存期显著延长，免疫治疗应答率随BMI升高而呈现明显的递增趋势——从低体重组的21.8%逐步攀升至肥胖组的43.3%-6。更关键的是，动物实验表明，当使用抗生素清除肥胖小鼠的肠道菌群后，这一治疗优势完全消失，提示肠道微生物是肥胖关联免疫治疗增效的关键介导因素。
二、机制破译：菌群代谢物FAD的“菌-脂-免疫”轴
进一步深入的宏基因组与代谢组学分析，揭开了这一机制的神秘面纱。研究团队在BMI≥25且对ICB治疗有响应的肥胖患者肠道中，发现了一组肥胖相关微生物特征——以毛螺菌科（Lachnospiraceae）为代表的产核黄素菌群显著富集，同时微生物核黄素生物合成通路整体上调，其衍生物FAD的水平显著升高。
在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠模型中，研究人员通过多种干预手段验证了FAD的核心作用：粪菌移植、给予毛螺菌科菌株或直接补充FAD，均能显著增强抗PD-1治疗的效果。机制研究表明，FAD作为关键辅因子，激活了脂肪细胞中的脂肪酸去饱和酶2（FADS2） ，进而驱动多不饱和脂肪酸（PUFA）的大量合成，其中二十二碳六烯酸（DHA）的升高最为显著。当研究者通过抑制剂阻断FADS2功能时，FAD带来的免疫增效作用被完全消除，突显了脂肪细胞内在脂质重塑在介导免疫反应中的核心地位。
最终，脂肪细胞产生的DHA等PUFA直接作用于肿瘤微环境，显著增强了肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的细胞毒性与抗肿瘤活性。清除CD8⁺ T细胞则完全阻断了FAD的疗效，证实了T细胞是这一调控轴的最终效应执行者。
三、转化突破：DHA补充——普适性免疫治疗增效策略
研究中最具临床转化意义的发现在于：FAD的免疫增效作用依赖于肥胖相关的代谢背景——在正常体重小鼠中单独补充FAD无法带来收益。然而，直接补充其下游产物DHA，却成功复现了免疫治疗的增效效果，在正常体重小鼠中显著提升了ICB治疗应答。
这一发现突破了“肥胖依赖性”的限制，具有重要的临床转化价值。临床数据亦显示，患者血清DHA水平与肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润程度及治疗预后呈显著正相关，进一步印证了DHA在免疫调控中的关键作用。这意味着，通过膳食或营养补充剂调整DHA摄入，可能成为适用于广泛癌症患者群体的普适性免疫治疗增效方案。
四、研究意义与未来展望
本研究首次系统阐明了 “肠道菌群—脂肪组织—抗肿瘤免疫” 这一此前被低估的调控轴，不仅从分子层面完美解答了困扰肿瘤学界已久的“肥胖悖论”之谜，更为提升癌症免疫治疗临床响应率提供了全新的科学思路。研究团队指出，未来可基于患者肠道菌群特征和代谢状态，制定个性化免疫治疗辅助策略，包括菌群干预（如粪菌移植、特定益生菌补充）、代谢物补充（如DHA）等多层次、多维度的联合治疗方案。
随着多组学技术与转化医学的持续融合，这项研究有望加速从基础发现到临床应用的跨越，为更多癌症患者带来切实的治疗获益。
论文信息：Chen, H., Yin, Y., Liu, F., Hong, J., et al. "Microbial metabolite FAD mobilizes adipocyte lipid remodeling to enhance cancer immunotherapy efficacy." Cell Metabolism, Volume 38, Issue 3, 3 March 2026, Pages 565-581.e5.
DOI链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.12.011
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